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Bahnbrechende Forschungsergebnisse der Universität Tel Aviv könnten zu einem bedeutenden Durchbruch im Kampf gegen tödlichen Hirnkrebs führen.

Zunächst identifizierten die Forscher ein Versagen im Immunsystem des Gehirns, das zur Verstärkung der Zellteilung und Ausbreitung von Glioblastom-Krebszellen führt. Das Versagen resultiert zum Teil aus der Sekretion eines Proteins namens P-Selectin (SELP), das, wenn es an seinen Rezeptor auf den Immunzellen des Gehirns gebunden ist, deren Funktion so verändert, dass sie, anstatt die Ausbreitung der Krebszellen zu hemmen, das Gegenteil tun und ihnen ermöglichen, sich zu vermehren und in das Hirngewebe einzudringen.

 

Im nächsten Schritt gelang es den Forschern, die Sekretion des SELP-Proteins zu hemmen und damit die Störung im Immunsystem zu neutralisieren, seine normale Aktivität wiederherzustellen und die Ausbreitung des unheilbaren Krebses zu blockieren. Das internationale Forscherteam wurde von Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Direktorin des Cancer Biology Research Center und Leiterin des Cancer Research and Nanomedicine Laboratory an der Sackler Faculty of Medicine der Universität Tel Aviv, geleitet. Die Ergebnisse wurden in der führenden wissenschaftlichen Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

 

“Das Glioblastom ist die tödlichste Krebsart im zentralen Nervensystem und macht die meisten bösartigen Hirntumore aus. Es ist aggressiv, invasiv und schnell wachsend, was es resistent gegen bestehende Behandlungen macht, wobei Patienten innerhalb eines Jahres nach Ausbruch des Krebses sterben. Darüber hinaus wird das Glioblastom als “kalter Tumor” definiert, was bedeutet, dass es nicht auf immuntherapeutische Versuche anspricht, das Immunsystem gegen es zu aktivieren.

 

Mit dem Start der Studie wollten die Forscher verstehen, warum die Zellen des Immunsystems des Gehirns (Mikroglia genannt) den Krebs nicht hemmen. Unter der Leitung von Doktorand Eilam Yeini verglichen sie gesundes Hirngewebe mit Glioblastom-Gewebe. Dazu arbeiteten sie mit Neurochirurgen des Tel Aviv Sourasky Medical Centers (Ichilov) zusammen, die bei Operationen entnommene Glioblastom-Gewebeproben zur Verfügung stellten, sowie mit Neurochirurgen der Johns Hopkins University und des Lieber Institute in den USA, die gesundes Hirngewebe aus Autopsien lieferten.

 

“Wir wollten verstehen, warum das Immunsystem des Gehirns seine Arbeit nicht macht”, sagt Prof. Satchi-Fainaro, die 2020 mit dem Youdim, Bruno, Humboldt und Kadar Family Award für herausragende Forschung ausgezeichnet wurde. “Wir untersuchten die Interaktionen zwischen den Immunzellen im Gehirn und den Glioblastom-Zellen in Tumoren, die kürzlich aus den Gehirnen der Patienten entfernt wurden. Zu unserer Überraschung fanden wir heraus, dass die Mikroglia-Zellen nicht nur nichts tun, um die Krebszellen zu stoppen, sondern dass sie sogar eine entscheidende und negative Rolle spielen, indem sie die Teilung, Ausbreitung und Mobilisierung der Glioblastom-Zellen beschleunigen.”

 

Da Zellen über Proteine miteinander kommunizieren, überprüften die Forscher, welche Proteine ausgeschüttet werden, wenn die Mikroglia-Immunzellen auf die Glioblastomzellen treffen und fanden sechs Proteine, die überexprimiert werden. Im nächsten Schritt blockierten Prof. Satchi-Fainaro und ihr Team nacheinander jedes der sechs Proteine und versuchten, dasjenige zu identifizieren und zu isolieren, das es dem Krebs ermöglicht, das Immunsystem des Gehirns für seine Zwecke zu nutzen. Letztendlich entdeckten sie, dass ein Protein namens SELP dafür verantwortlich ist, die Funktionen des Immunsystems zu stören und die Glioblastom-Tumoren zu stärken.

 

“SELP ist ein bekanntes Protein, das normalerweise Zellen dabei hilft, sich innerhalb des Körpers zu bewegen – insbesondere weiße Blutkörperchen und Endothelzellen, die das Innere von Blutgefäßen auskleiden”, erklärt Prof. Satchi-Fainaro. “Die Begegnung zwischen Glioblastomzellen und Mikrogliazellen führt dazu, dass sie SELP in großen Mengen exprimieren. In der Studie konnten wir zeigen, dass das überexprimierte SELP den Krebszellen hilft, zu reisen und in das Hirngewebe einzudringen.”

 

Nachdem sie SELP in präklinischen Glioblastom-Modellen gehemmt hatten, stellten die Forscher fest, dass die Tumorzellen eine langsamere Teilungsrate hatten, nicht mehr wanderten und weniger invasiv waren. Diese Ergebnisse wurden in Tiermodellen und in 3D-Krebsmodellen erzielt. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung in Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Asaf Madi an der Abteilung für Pathologie der medizinischen Fakultät der Universität Tel Aviv zeigte eine Abnahme der bösartigen Eigenschaften der Krebszellen und eine Aktivierung des Immunsystems gegen den Tumor, wenn SELP zum Schweigen gebracht und die Kommunikation zwischen den Mikroglia und dem Glioblastom gestört wurde. In der Folge wurde das Fortschreiten des Krebses im Gehirn behindert.

 

Prof. Satchi-Fainaro betont, dass die neue Studie möglicherweise lebensrettende therapeutische Implikationen hat. Sie erwähnt, dass rein zufällig gerade eine klinische Studie der Phase 2 läuft, in der versucht wird, SELP für einen ganz anderen Zweck zu hemmen – zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit Sichelzellanämie. Prof. Satchi-Fainaro hofft, dass die Tatsache, dass die Behandlung, die SELP hemmt, sich beim Menschen als sicher erwiesen hat, den Weg für eine relativ schnelle Zulassung einer klinischen Studie ebnen wird, die die neue Behandlung für das Glioblastom wieder aufnimmt. “Leider brauchen Glioblastom-Patienten sofort neue Behandlungen. Unsere Behandlung könnte der benötigte Durchbruch im Kampf gegen den entmutigendsten Krebs von allen sein.”

 

Die neue Studie wurde vom Israel Cancer Research Fund (ICRF), dem European Research Council (ERC), der Morris Kahn Foundation, der Israel Cancer Association (ICA) und der Israel Science Foundation (ISF) finanziert.