Forscher der Universität Tel Aviv und der Universität Lissabon haben gemeinsam ein kleines Molekül identifiziert und synthetisiert, das eine leichter zugängliche und wirksamere Alternative zu einem Antikörper darstellen könnte, der erfolgreich zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten eingesetzt wird.
Hinter dieser bahnbrechenden Entwicklung steht ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Prof. Ronit Sachi-Fainaro, Leiterin des Zentrums für Krebsbiologieforschung und Leiterin des Labors für Krebsforschung und Nanomedizin an der Sackler-Fakultät für Medizin der Universität Tel Aviv, und Prof. Helena Florindo und Prof. Rita Guedes vom Forschungsinstitut für Arzneimittel an der Fakultät für Pharmazie der Universität Lissabon. Die Ergebnisse der Studie wurden im Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht.
„Im Jahr 2018 wurde der Nobelpreis für Medizin an James Allison und Tasuku Honjo für ihren Beitrag zur Erforschung der Immuntherapie, der Behandlung von Krebs durch Aktivierung des Immunsystems, verliehen“, sagt Prof. Satchi-Fainaro, die 2020 den Kadar Family Award erhält. „Honjo entdeckte, dass Immunzellen, so genannte T-Zellen, das Protein PD-1 exprimieren, das die eigene Aktivität der T-Zellen ausschaltet, wenn es an das in Krebszellen exprimierte Protein PD-L1 bindet. Die Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-L1 ermöglicht es den Krebszellen, die T-Zellen zu lähmen und sie daran zu hindern, die Krebszellen anzugreifen. Honjo hat Antikörper entwickelt, die entweder PD-1 oder PD-L1 neutralisieren und so die T-Zellen in die Lage versetzen, den Krebs wirksam zu bekämpfen.“
Die Antikörper gegen PD-1/PD-L1-Proteine sind bereits für den klinischen Einsatz zugelassen und gelten als das große Versprechen im Kampf gegen den Krebs. Diese Immuntherapie kann die Behandlungsergebnisse der Patienten erheblich verbessern, ohne die schweren Nebenwirkungen, die mit Behandlungen wie der Chemotherapie einhergehen.
Die Herstellung der Antikörper ist jedoch teuer und daher nicht für alle Patienten zugänglich. Darüber hinaus wirkt die Behandlung nicht auf alle Teile der soliden Tumore, da die Antikörper zu groß sind, um in weniger zugängliche und weniger exponierte Bereiche des Tumors einzudringen und diese zu erreichen. Nun haben Forscher der Universität Tel Aviv und der Universität Lissabon mithilfe von Bioinformatik und Datenanalyse eine kleinere, intelligentere Alternative zu diesen Antikörpern gefunden.
„Postdoktorandin Dr. Rita Acúrcio begann mit Tausenden von Molekülstrukturen, und mit Hilfe von CADD-Modellen (Computer-Aided Drug Design) und Datenbanken schränkten wir die Liste der Kandidaten ein, bis wir die beste Struktur gefunden hatten“, sagt Prof. Satchi-Fainaro. „In der zweiten Phase haben wir bestätigt, dass das kleine Molekül das Tumorwachstum ebenso wirksam kontrolliert wie die Antikörper – es hemmt PD-L1 in Tieren, die mit menschlichen T-Zellen ausgestattet sind.
Mit anderen Worten: Wir haben ein Molekül entwickelt, das die PD-1/PD-L1-Bindung hemmen kann und das Immunsystem daran erinnert, dass es den Krebs angreifen muss. Außerdem hat das neue Molekül einige wesentliche Vorteile gegenüber der Antikörperbehandlung. Erstens die Kosten: Da es sich bei dem Antikörper um ein biologisches und nicht um ein synthetisches Molekül handelt, sind für seine Herstellung eine komplexe Infrastruktur und beträchtliche Mittel erforderlich, die sich auf etwa 200.000 Dollar pro Jahr und Patient belaufen.
Im Gegensatz dazu haben wir das kleine Molekül bereits mit einfachen Mitteln, in kurzer Zeit und zu einem Bruchteil der Kosten synthetisiert. Ein weiterer Vorteil des kleinen Moleküls ist, dass die Patienten es wahrscheinlich zu Hause oral einnehmen können, ohne dass sie sich im Krankenhaus eine Infusion geben lassen müssen.
Neben dem Aspekt der Zugänglichkeit zeigen unsere Experimente, dass das kleine Molekül die Aktivierung von Immunzellen innerhalb der soliden Tumormasse verbessert. „Die Oberfläche eines soliden Tumors ist heterogen“, erklärt Prof. Satchi-Fainaro. „Wenn es in einem bestimmten Bereich des Tumors weniger Blutgefäße gibt, kann der Antikörper nicht ins Innere gelangen. Das kleine Molekül hingegen diffundiert und ist daher nicht vollständig von den Blutgefäßen des Tumors oder seiner Hyperpermeabilität abhängig. Ich glaube, dass das kleine Molekül in Zukunft auf dem Markt erhältlich sein wird und die Immuntherapie für Krebspatienten erschwinglich machen wird“.
Diese Arbeit wurde von der Fundação para a Ciência e a Tecnologia, Ministério da Ciência, Tecnologia e Ensino Superior (FCT-MCTES), vom israelischen Gesundheitsministerium im Rahmen von EuroNanoMed-II, der „La Caixa“-Stiftung, der Liga Portuguesa Contra o Cancro, dem ERC, der Israel Science Foundation, der Melanoma Research Alliance, dem Israel Cancer Research Fund (ICRF) Professorship award und der Morris Kahn Foundation unterstützt.
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